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Aggiornamento
letteratura
In
questa sezione vengono presentati gli articoli pubblicati
recentemente sulla sindrome di Noonan e approfondimenti
su alcune tematiche di carattere medico di particolare
interesse per la sindrome. Tale area è indirizzata
in modo specifico ai medici, per tale motivo le informazioni
fornite, per i contenuti e per il linguaggio tecnico,
potranno risultare non sempre comprensibili ad un pubblico
di "non addetti ai lavori”.
Vi invitiamo a fornirci eventuali commenti o suggerimenti.
Tartaglia
et al. Mutations in PTPN1, encoding the protein tyrosine
phosphatase SHP-2, cause Noonan sindrome. Nat genet
2001 29(4):465-8.
Nel
1994 il gene responsabile della sindrome di Noonan è
stato mappato sul braccio lungo del cromosoma 12 (12q24.1)
(Jamieson C.R. 1994), successivamente in altri studi
è stata evidenziata l’eterogeneità
genetica della condizione (van Der Burgt, 2000).
Gli autori di questo studio ipotizzano che il gene PTPN11
che mappa sul cromosoma 12q24 possa essere un gene candidato
responsabile di tale sindrome. Tale gene codifica infatti
per una proteina, SHP-2, fondamentale in alcuni sistemi
di trasduzione del segnale intracellulare che regolano
alcuni processi di sviluppo, tra cui la formazione delle
valvole semilunari del cuore. Per testare questa ipotesi
hanno screenato tale gene, alla ricerca di eventuali
mutazioni, prima nei casi familiari e successivamente
in casi sporadici.
Gli autori hanno trovato che mutazioni di tipo missenso
del gene PTPN11 causano la sindrome di Noonan nel 50%
dei casi esaminati. Tali mutazioni causano un aumento
di funzione della proteina codificata dal gene favorendo
il mantenimento della proteina nella fase attiva. Essi
concludono affermando che la patogenesi della Sindrome
di Noonan può essere legata ad un aumentata attività
della proteina SHP-2, che riveste un ruolo nei processi
di proliferazione, differenziazione e migrazione cellulare.
Commento
Questo studio riveste sicuramente una importanza
fondamentale nella ricerca genetica di base della Sindrome
di Noonan. Pur rimanendo, al momento attuale, la diagnosi
basata esclusivamente su criteri clinici, la scoperta
della mutazione del gene PTPN11 in un 50% dei pazienti
affetti dalla condizione, apre la strada verso una migliore
comprensione dei meccanismi patogenetici che determinano
alcune delle manifestazioni fenotipiche della sindrome
e probabilmente renderà possibile, in futuro,
l’esecuzione di un test di laboratorio di conferma
della diagnosi o di diagnosi prenatale in una percentuale
di soggetti.
Pandolfi
et al. Sindrome di Noonan associata ad emorragia cerebrale.
Descrizione di un caso. Ann Ital Med Int, 2001; 16(1):54-58.
Gli
autori descrivono il caso di una donna di 48 anni affetta
dalla sindrome di Noonan e portatrice di malformazioni
vascolari cerebrali responsabili di emorragie multiple.
Gli autori sottolineano innanzitutto la similarità
tra il fenotipo della paziente e quello della sindrome
di Turner, causa di una iniziale diagnosi sbagliata.
La dimostrazione della normalità dell’apparato
genitale e soprattutto la normalità dell’assetto
cromosomico, avevano però permesso di escludere
la diagnosi di Sindrome di Turner e di formulare una
corretta diagnosi di Sindrome di Noonan.
Elemento peculiare del caso descritto è il riscontro
all’esame autoptico della paziente di emorragie
cerebrali multiple a partenza da malformazioni vascolari,
già descritte da altri autori. Sulla base di
tale riscontro e del potenziale rischio di morte associato
a tali malformazioni gli autori suggeriscono l’opportunità
di ricercare sistematicamente le patologie vascolari
in questi pazienti.
Commento
Dalla
descrizione del caso la causa ultima del decesso viene
imputata ad un arresto cardiorespiratorio, la cui causa
scatenante sembra più da attribuirsi alla polmonite
a focolai multipli che ha probabilmente aggravato la
patologia cardiologica di base (cardiomiopatia ipertrofica
ostruttiva del ventricolo sinistro e ipertrofia del
setto con steno-insufficienza mitro-aortica) piuttosto
che alle emorragie multiple cerebrali, sebbene il reperto
autoptico individua in quest’ultime la causa mortis.
Del resto come sottolineano gli stessi autori tali emorragie
avevano già precedentemente sanguinato, nella
stessa paziente, provocando sintomi neurologici quali:
cefalea, parestesia e crisi epilettiche.
Sicuramente una accurata valutazione neurologica va
riservata ai pazienti che mostrano segni o sintomi di
interessamento del sistema nervoso, visto il riscontro,
seppur raro di malformazioni del sistema nervoso nei
pazienti affetti dalla sindrome di Noonan.
Martin et al. Systemic Lupus Erythematosus
in a Man With Noonan Syndrome Am J of Med Genet, 2001;
102:59-62.
Gli
autori descrivono il caso di un ragazzo di 20 anni affetto
da Lupus Eritematoso Sistemico giunto alla loro osservazione
per la comparsa di dispnea, facile affaticabilità
ed edemi periferici.
La diagnosi di LES era stata posta all’età
di 17 anni sulla base della presenza di: febbre ricorrente
di origine sconosciuta, poliartrite progressiva non
erosiva, alopecia generalizzata, ulcere orali, pericardite,
pleurite, insufficienza renale, anemia, positività
degli ANA.
Rivalutando la storia clinica del paziente (storia di
ritardo di crescita postnatale, cardiopatia, modesto
ritardo mentale, cariotipo normale) e sulla base delle
caratteristiche cliniche alla presentazione: bassa statura,
dimorfismi craniofacciali, collo corto con modesto pterigium,
sterno carenatum superiormente ed excavatum inferiormente
gli autori pongono diagnosi di Sindrome di Noonan.
Precedentemente altri autori avevano riportato la presenza
di patologie autoimmuni quali vasculiti, tiroidite,
uveite anteriore in pazienti affetti dalla sindrome
di Noonan, ma questa è la prima segnalazione
di LES in paziente con Sindrome di Noonan.
Tale associazione può sollevare la questione
di una relazione causale tra le due condizioni, ma come
sottolineano gli stessi autori i due eventi possono
anche essere non correlati. Sicuramente la sempre più
frequente identificazione di pazienti affetti dalla
Sindrome di Noonan ed il loro follow-up aumenterà
le conoscenze relativamente ai problemi medici di cui
tali individui sono portatori.
Barker
et al. Bilateral Kidney Duplication in Familial Noonan’s
Syndrome Clin Pediatr, 2001; Apr :241-2.
Gli autori descrivono il caso di una bambina con Sindrome
di Noonan familiare e portatrice di una complessa malformazione
dei reni: la duplicazione renale bilaterale.
La valutazione ecografia della madre della paziente,
anch’essa affetta dalla sindrome rivelò
la presenza di duplicazione renale monolaterale.
Commento
La presenza di anomalie renali, di solito lievi,
sono state riscontrate nell’11% di individui affetti
dalla sindrome di Noonan, sebbene studi precedenti su
gruppi più piccoli di pazienti trovarono una
incidenza più elevata (fino al 60%). L’anomalia
di riscontro più frequente è rappresentata
dalla dilatazione della pelvi renale. Meno frequentemente
sono riportate: duplicazioni del sistema renale, anomalie
di posizione, stenosi distale dell’uretere, ipoplasia
renale, agenesia renale monolaterale e cisti bilaterali.
Per tale motivo l’esecuzione di una ecografia renale
è raccomandata in tutti i neonati con diagnosi
di Sindrome di Noonan. Valutazioni successive possono
essere necessarie sulla base delle caratteristiche cliniche.
Se è presente una malformazione del tratto genito-urinario
è fondamentale l’esecuzione di periodici
esami delle urine, a causa dell’aumentata frequenza
di infezioni delle vie urinarie in tali condizioni.
MacFarlane
et al. Growth Hormone Therapy and Growth in Children
with Noonan’s Sindrome: Results of 3 Years’
Follow-Up J of Clin Endocr & Metab, 2001 86(5):
1953-56.
Gli
autori in questo studio riportano i dati relativi alla
crescita di un gruppo di 23 pazienti affetti dalla sindrome
di Noonan trattati con ormone della crescita al dosaggio
di 4UI/m²/g e seguiti per un periodo di tre anni.
Gli stessi pazienti erano stati oggetto di uno studio
precedente (1996) condotto su 30 pazienti in cui era
stata valutata l’efficacia della terapia con ormone
della crescita nell’arco di un anno.
Questo gruppo di pazienti è stato confrontato
con 8 pz con sindrome di Noonan non trattati. Gli autori
trovano un aumento della velocità di crescita
durante i tre anni con effetto maggiormente significativo
nel primo anno (80% dei pz con velocità di crescita
>2cm/aa).
Durante lo studio gli autori hanno monitorato i valori
della glicemia e l’assetto lipidico, non rilevando
alcun cambiamento.
Riguardo il rischio, segnalato da altri autori, della
terapia con ormone della crescita sull’eventuale
sviluppo o peggioramento della cardiomiopatia, in questo
studio nessuno dei soggetti trattati sviluppò
segni di cardiomiopatia ipertrofica, va sottolineato
comunque che tra i criteri di inclusione nello studio
vi era l’assenza di ogni segno clinico di cardiomiopatia
ipetrofica.
Commento
La bassa statura è una caratteristica quasi sempre
costante nelle persone con Sindrome di Noonan. Nelle
diverse casistiche si riscontra nel 60% (Collins e Turner,1973),
nell’83% (Nora,1974); nel 50% (Sharland 1992).
La lunghezza alla nascita è solitamente normale;
fino alla pubertà l’altezza media segue
il terzo percentile delle curve di crescita, con un
valore di velocità di crescita al disotto della
media e un ridotto scatto di crescita puberale. L’età
ossea è di solito ritardata di circa due anni,
con un potenziale di crescita che si prolunga fino ai
20 anni.
Sono state elaborate curve di crescita specifiche per
tali bambini (Witt, 1986; Ranke, 1988).
Ranke riporta un valore medio della statura finale pari
a 162.5 cm nei maschi e 152.7cm nelle femmine, tali
valori corrispondono approssimativamente al terzo centile
della popolazione normale.
Lo studio della secrezione dell’ormone della crescita
fisiologica e sotto stimolo ha dato luogo a risultati
variabili: alcuni autori trovano in alcuni pazienti
una riduzione più o meno evidente della secrezione
di ormone somatotropo (Cianfarani 1991), di solito la
secrezione di GH dopo stimolo farmacologico è
normale (Ahmed 1991, Noordam 2001), mentre è
stata osservata un’alterazione della pulsatilità
dell’increzione di GH spontanea (Ahmed 1991, Noordam
2001). I livelli di IGF-1 e IGFBP-3 erano ridotti in
alcuni casi (Cianfarani 1991, Ahmed 1991) e normali
in altri (Noordam 2001)
La
similarità della condizione con la Sindrome di
Turner ha indotto molti ricercatori a studiare l’efficacia
della terapia con GH in questi pazienti. I due studi
più grossi sono stati condotti in U.S.A. nel
1996 su 150 pazienti con sindrome di Noonan sottoposti
al trattamento con GH paragonati a pazienti con deficit
di GH e pazienti con Sindrome di Turner anch’essi
sottoposti a terapia con GH. In tale studio si trovò
un effetto positivo sul tasso di crescita nei 4 anni
di terapia ed un effetto positivo sulla statura finale
in 6 pazienti.
Il secondo studio è stato condotto in Inghilterra
sempre nel 1996 su 30 pazienti con sindrome di Noonan.
Nel primo anno di trattamento si trovò un aumento
della velocità di crescita se confrontata con
quella di pazienti con sindrome di Noonan non trattati.
I dati successivi suggeriscono una graduale riduzione
dell’effetto positivo del GH sulla velocità
di crescita dopo tre anni di terapia.
Lee et al.
Spinal Deformities in Noonan Syndrome. A clinical review
of sixty cases. J of Bone & Joint Surg, 2001, 83(10):
1495-1502.
Gli
autori descrivono le anomalie scheletriche,in particolare
le deformità della colonna vertebrale, in 60
pazienti affetti dalla sindrome di Noonan valutandone
la prevalenza, il pattern e la gravità.
Il 28% dei pazienti presentava anomalie della gabbia
toracica (torace a scudo o a forma di imbuto). La più
frequente anomalia delle estremità era rappresentata
dal cubito valgo presente nel 45% dei casi, seguite
da anomalie delle mani (37%) tra cui ipoplasia del IV
e V metacarpo, sindattilia parziale e clinodattilia.
Deformità della colonna vertebrale erano presenti
nel 30% dei pazienti diagnosticate in media all’età
di 9 anni. Due pazienti presentavano una scoliosi congenita.
Dei restanti 16 pazienti, 9 presentavano una singola
curvatura toracica, 4 una singola curvatura in sede
toraco-lombare e tre una duplice curvatura. Tre pazienti
presentavano inoltre una lordosi toracica. Il trattamento
chirurgico fu raccomandato a 11 pazienti sia per il
trattamento della scoliosi sia per quello di una associata
lordosi, sette pazienti furono sottoposti ad artrodesi
spinale.
Gli autori sottolineano che la prevalenza delle deformità
della colonna vertebrale nella loro casistica è
elevata (30%) rispetto a quanto trovato da altri autori
( d’altra parte nessuno studio precedente aveva
valutato in maniera precisa questa caratteristica clinica
nei pazienti con sindrome di Noonan). Anche la prevalenza
di scoliosi severa (³ 45°) o scoliosi associata
a lordosi toracica è più elevata rispetto
a quanto precedentemente riportato. Tali anomalie si
sviluppano precocemente (sette dei pazienti studiati
presentavano deformità spinali prima dell’età
di sette anni) e tendono ad essere particolarmente gravi
pertanto è necessario un accurato follow-up clinico
e/o radiologico per la diagnosi ed il trattamento precoce.
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