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Che
cos'è la Sindrome di Noonan
La Sindrome di Noonan è una condizione genetica
descritta nel 1963 dalla Dr.ssa Jacqueline Noonan, una
cardiologa pediatra che notò, nei pazienti che
giungevano alla sua osservazione per una patologia di
una valvola del cuore (la stenosi polmonare), la presenza
di caratteristiche facciali simili e di bassa statura.
I casi descritti erano sia maschi che femmine. Occasionalmente
questo gruppo di anomalie si presentava in più
membri di una stessa famiglia. La prima descrizione
della sindrome sembra risalire al 1883 da parte di Kobylinski.
Tale
condizione venne confusa per diversi anni con un'altra
sindrome, descritta da Turner nel 1938, quest’ultima
tuttavia è una condizione presente solo nei soggetti
di sesso femminile e presenta una alterazione dei cromosomi
sessuali evidenziabile con l’esame del cariotipo.
Finalmente
nel 1965 la Sindrome di Noonan venne definita come una
entità a sé stante prendendo il nome da
colei che la descrisse.
Epidemiologia
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L’incidenza
è stimata tra 1/1000 - 1/2500 nati, sebbene una
lieve espressione della condizione può essere
presente in 1/100. I dati sono relativi alla popolazione
americana. In Italia non vi sono studi sull’incidenza
della sindrome di Noonan.
La
sindrome è presente in diverse etnie.
Colpisce
in maniera uguale i maschi e le femmine.
E’
presente sin dalla nascita ma la diagnosi, essendo ancora
basata sulle caratteristiche fenotipiche (complesso
dei caratteri individuali morfologici e fisiologici
determinato dal patrimonio genetico e dai fattori ambientali),
può essere fatta a diverse età. L’età
media in cui viene posta la diagnosi è 9 anni.
Nel neonato le caratteristiche cliniche sono spesso
sfumate, pertanto se non è presente una cardiopatia
congenita o storia familiare positiva, la diagnosi viene
posta più tardivamente, di solito nella prima
infanzia. Anche in età adulta le caratteristiche
fenotipiche divengono più sfumate.
Storia naturale
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La
storia prenatale può essere complicata da igroma
cistico in sede nucale (tumore benigno del tessuto
linfatico), edema del feto o più tardivamente
da polidramnios (aumento del quantitativo di liquido
amniotico).
Nella
prima infanzia è comune il riscontro di problemi
alimentari (in particolare difficoltà di suzione
e vomito) ed in alcuni casi è stata necessaria
la nutrizione mediante sondino naso-gastrico. Tali problemi
migliorano e si risolvono con la crescita.
Le
caratteristiche fenotipiche si modificano divenendo
più lievi nell’età adulta.
La
principale causa di morbidità e mortalità
è rappresentata da una grave patologia cardiaca.
In assenza di questa (o in presenza di forme non gravi
di cardiopatia congenita) la sopravvivenza media è
in genere simile a quella della popolazione normale.
Caratteristiche cliniche
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Le
caratteristiche cliniche dei pazienti con Sindrome di
Noonan sono numerose ed il grado di gravità differisce
da paziente a paziente (variabilità di espressione
fenotipica). Non tutte le caratteristiche descritte
in seguito devono essere necessariamente presenti nel
singolo paziente per porre la diagnosi.
Anomalie cardiache
Si riscontrano nell’80% dei pazienti e sono rappresentate
da:
- Stenosi
della valvola polmonare (20-50%):
ristrettezza della valvola che porta il sangue dal
cuore ai polmoni per essere ossigenato. In alcuni
casi questa valvola appare più spessa o di
forma irregolare.
- Cardiomiopatia
ipertrofica (20-30%):
patologia nella quale si verifica un aumento di spessore
del muscolo cardiaco con compromissione più
o meno grave della sua funzionalità
Meno frequentemente si riscontra:
- Difetto
interatriale (10%):
presenza di un foro tra gli atri.
- Difetto
interventricolare (5-10%):
presenza di un foro tra i ventricoli.
Nella maggiorparte dei casi la presenza di un soffio
cardiaco alla nascita fa porre il sospetto di una
cardiopatia e l’esame che consente la diagnosi
è rappresentato dall’ecocardiogramma.
Caratteristiche
facciali
- Occhi:
la palpebra superiore dà l’impressione
di essere pesante per cui copre parte dell’occhio
(ptosi palpebrale), la rima palpebrale è
rivolta verso il basso, vi è una piega cutanea
che copre l’angolo interno degli occhi (epicanto)
e aumento della distanza che separa i due occhi (ipertelorismo).
- Orecchie:
possono presentare un impianto basso, ispessimento
dell’elice ed essere ruotate posteriormente.
- Naso:
la radice del naso è appiattita e questo contribuisce
a far sembrare aumentata la distanza tra i due occhi.
- Bocca:
filtro prominente con solcatura evidente, a volte
micrognatia.
- Collo:
appare corto e presenta delle pliche cutanee che dalla
parte superiore del collo si estendono lateralmente
sulle spalle (pterigio). I capelli possono
avere una bassa attaccatura sul collo.
Crescita
I parametri di peso e lunghezza alla nascita sono di
solito nella media.
Dopo la nascita la crescita è di solito ai limiti
inferiori della norma.
Nell’età adulta il parametro maggiormente
compromesso è quello della statura. La statura
definitiva è in media di 162.5 cm nei maschi
e 151 cm nelle femmine.
In alcuni casi è stato effettuato trattamento
con ormone della crescita con variabili risultati (vd.
Terapia)
Sono state elaborate delle curve
di crescita specifiche (Curva
maschi, Curva femmine)
per bambini con la Sindrome di Noonan che è bene
utilizzare nella valutazione di tali pazienti.
Sviluppo
psicomotorio
Le tappe dello sviluppo psicomotorio in alcuni casi
(25%)sono acquisite con ritardo (ad es. acquisizione
della posizione seduta in media a 10 mesi, primi passi
a 21 mesi). E’ comune infatti nei primi mesi di
vita una riduzione del tono muscolare (ipotonia) che
migliora con l’età.
Nel 33% dei casi è presente un ritardo mentale
che è di solito lieve-moderato con maggiore compromissione
dell’area del linguaggio.
Altre caratteristiche cliniche
- Apparato
muscolo-scheletrico:
la maggiorparte dei pazienti (90-95%) presenta una
particolare conformazione dello sterno: carenatum
(sporgente) nella parte superiore ed excavatum
(depresso) in quella inferiore ed in percentuale minore
degli arti superiori (cubito valgo); può
essere presente cifosi o scoliosi.
- Criptorchidismo:
nel 60% dei maschi vi è mancata discesa di
uno o entrambi i testicoli nello scroto.
- Problemi
di coagulazione:
circa il 65% dei pazienti ha disturbi della coagulazione
con tendenza a sanguinare facilmente.
- Pubertà:
può essere ritardata (in particolare nei maschi).
- Apparato
uditivo:
è frequente il riscontro di otiti medie, in
una bassa percentuale di casi (3%) è stata
descritta sordità neurosensoriale.
- Apparato
oculare:
possono essere presenti strabismo e/o difetti di rifrazione.
- Apparato
dentale:
può essere presente malocclusione.
- Addome:
si può osservare un aumento di volume del fegato
e della milza (epatosplenomegalia) non in relazione
alla patologia cardiaca.
Genetica
e Patogenesi
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Trasmissione
autosomica dominante (50%): in circa il 50% dei
casi vi è una storia familiare positiva per Sindrome
di Noonan; in questi casi la trasmissione avviene attraverso
un meccanismo di tipo autosomico dominante, cioè
è sufficiente la mutazione di un solo gene della
coppia genica per determinare la malattia (in tal modo
un genitore affetto ha il 50% di probabilità
di trasmettere la malattia al figlio).
Mutazione
de novo (50%): nel restante 50% dei casi l’evento
si verifica per la prima volta nel soggetto affetto
come mutazione spontanea dell’informazione genica.
In questo caso la probabilità che l’evento
si ripeta nelle successive gravidanze (rischio di
ricorrenza) è pari al 5%.
Le
ricerche di biologia molecolare hanno evidenziato, in
alcuni casi familiari di sindrome di Noonan, il coinvolgimento
di un gene mappato sul braccio lungo del cromosoma 12.
Recentemente
è stata individuata in alcuni dei pazienti affetti
una mutazione di tale gene.
Esiste,
comunque, una notevole eterogeneità genetica
(variabilità genetica che determina lo stesso
fenotipo o fenotipi simili).
Per
quanto riguarda la patogenesi l’ipotesi più
forte è che si tratti di un’alterazione
dei vasi linfatici.
Diagnosi
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La
diagnosi di Sindrome di Noonan viene oggi effettuata
su base clinica.
L’esame standard dei cromosomi (cariotipo)
è normale.
La
recente scoperta di una mutazione di un gene implicato
nella genesi della condizione apre le porte alla possibilità
di realizzare un test genetico che consenta la diagnosi
della sindrome in circa il 50% dei pazienti
Terapia
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Medica
- Terapia
della cardiopatia
- Terapia
con GH per la bassa statura:
a tale proposito i risultati delle ricerche effettuate
dimostrano un miglioramento della statura (sia nei
soggetti che presentavano un effettivo deficit di
ormone della crescita che nei pazienti con secrezione
normale dell’ormone) a breve termine (un anno
dopo l’inizio del trattamento); più discordanti
sono i dati relativi all’efficacia del trattamento
a lungo termine e quindi sulla statura finale.
Non è dimostrato alcun effetto dannoso della
terapia con ormone della crescita sulla cardiomiopatia
ipertrofica, sebbene in molti studi venivano esclusi
dal tratamento i bambini con evidenza di cardiomiopatia
ipertrofica.
- Terapia
del criptorchidismo
Chirurgica
- Trattamento
del criptorchidismo non responsivo alla terapia medica
- Trattamento
di alcune forme di cardiopatia
- Correzione
di alcune forme gravi di anomalie scheletriche
(pectus excavatum e carinatum), di
strabismo e di ptosi.
Ultimo aggiornamento:
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