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FMF - Clinica

Esordio. I primi sintomi di malattia compaiono nella prima decade di vita nel 50% circa dei casi e solo il 5% dei pazienti sviluppa la malattia dopo il trentesimo anno di età.
L'incidenza nel primo anno di vita è difficile da accertare, anche se non vi è alcun dubbio che i sintomi possono già iniziare a sole due settimane dalla nascita.
Caratteristiche. La malattia si presenta sottoforma di attacchi ricorrenti.
L'attacco tipico è caratterizzato da febbre e sierosite della durata variabile di 1-4 giorni e si risolve spontaneamente. La frequenza degli attacchi può variare da uno a settimana fino a uno ogni 3-4 mesi o più. La severità e la frequenza degli attacchi, generalmente, decrescono nei pazienti più anziani.

La febbre è presente nella quasi totalità degli attacchi (97%); la temperatura corporea può raggiungere valori di 38 - 40°C, anche se gli attacchi di media gravità sono caratterizzati da una temperatura inferiore.
Nel 20-30% dei pazienti il rialzo febbrile è preceduto da brividi; la febbre generalmente dura dalle 12 alle 72 ore.
Anche se raramente, può costituire l'unica manifestazione di FMF (soprattutto nei bambini possono aversi brevi picchi di temperatura fino a 40°C senza altri sintomi e segni, della durata di poche ore).

Il dolore addominale è presente nel 95% dei pazienti; nel 50% di essi come prima manifestazione di malattia.
Il quadro clinico può essere quello tipico di una peritonite:
  • addome teso, non trattabile
  • segno di Blumberg positivo
  • peristalsi intestinale torpida
  • livelli idroaerei all'RX dell'addome e/o piccola falda ascitica all'Ecografia dell'addome.
Alcuni pazienti hanno in associazione stipsi, mentre nei bambini è molto più comune la diarrea.
Il dolore addominale, generalmente, precede la febbre di poche ore e persiste per 1-2 giorni dopo la scomparsa della stessa; può essere localizzato (epigastrio, ipocondrio o fossa iliaca destra) e poi diffuso o essere diffuso fin dall'nizio. Altre volte può rimanere localizzato e simulare una appendicite o una colecistite.
Meno frequentemente può essere interessato anche il peritoneo posteriore, mimando, in tal caso, una colica renale o una malattia infiammatoria pelvica acuta (PID) o ancora il peritoneo sovraepatico simulando una colica biliare anitterica.
Il 30-40% dei pazienti va incontro ad interventi chirurgici quasi sempre non necessari (appendicectomia, colecistectomia, altro) in quanto non risolvono la sintomatologia clinica, che si ripresenta inevitabilmente a distanza variabile di tempo.
Dal momento che non è esclusa la possibilità di una vera appendicite in un paziente con FMF, alcuni clinici raccomandano un'appendicectomia laparoscopica nei primi stadi della malattia.
Le peritoniti ricorrenti della FMF possono accompagnarsi alla formazione di aderenze.

L'interessamento articolare è la terza più frequente manifestazione clinica di FMF (75%). Traumi di lieve entità o sforzi fisici, come per esempio lunghe passeggiate, possono precipitare gli attacchi articolari.
Clinicamente si distinguono 4 forme:
  • artralgie transitorie o abortive
  • mono-, oligo-artriti acute (95%): gli attacchi di breve durata iniziano all'improvviso senza prodromi e colpiscono le grandi articolazioni degli arti inferiori (anca, ginocchio, caviglia) o degli arti superiori (polsi). I sintomi raggiungono il picco di intensità nel giro di 24-48 ore, quindi, il quadro si risolve senza esiti;
  • artriti protratte iniziano nel corso di un attacco acuto, ma si protraggono oltre la durata dello stesso. Per definizione il dolore, l'edema e l'arrossamento con impotenza funzionale durano per più di 1 settimana, quindi il quadro si risolve senza esiti;
  • atriti croniche distruttive (2-5%): le articolazioni più colpite sono le anche e le ginocchia; i sintomi possono durare oltre un mese; il danno prodotto è permanente. In questa categoria rientra anche una sacro-ileite HLA B27 negativa.
Al di là di alcune sedi elettive, in corso di FMF possono essere colpite tutte le articolazioni. In letteratura sono riportati casi di interessamento delle articolazioni temporo-mandibolare, cricotiroidea, rachidee (cervicali e lombosacrali), sacroiliache e delle piccole articolazioni delle mani e dei piedi.

Il dolore toracico dovuto ad un interessamento della pleura è un'altra manifestazione della FMF (45%).
Presenta le caratteristiche di una tipica pleurite acuta monolaterale ad insorgenza improvvisa e rapida risoluzione (le pleuriti da piogeni, invece, durano più a lungo):
  • dolore trafittivo che aumenta con l'inspirazione profonda
  • riduzione del suono chiaro polmonare e del murmure vescicolare
  • piccola quota di essudato che oblitera il seno costofrenico
La pericardite è un'evenienza più rara (0,5%). Si manifesta con
  • dolore retrosternale ad insorgenza improvvisa
  • segni elettrocardiografici (l'elevazione del tratto ST)
  • evidenza ecocardiografica di versamento o slargamento del profilo cardiaco all'Rx torace.
Le manifestazioni cutanee, erisipela-like, (7-40%) sono rappresentate da:
  • lesioni del diametro fino a 10-15 cm.
  • eritematose, calde, rilevate, molli alla palpazione
  • localizzate tra l'anca e il ginocchio, sulla superficie anteriore della gamba o sul dorso del piede
  • di breve durata.
La loro comparsa può associarsi a bruschi aumenti della temperatura corporea, che durano 24-48 ore.

Le mialgie in corso di FMF possono presentarsi con 3 aspetti differenti:
  • spontanee
  • indotte dallo sforzo
  • mialgia febbrile protratta
Le distinguono il grado di febbre, la severità del dolore e la durata.
La forma spontanea non si associa a febbre, è caratterizzata da dolore di lieve-moderata entità e una durata di poche ore.
Quella indotta dallo sforzo può essere accompagnata da febbre, produrre dolore intenso e durare da 8 ore a 3 giorni.
La mialgia febbrile protratta si associa sempre a febbre elevata; il dolore è assai intenso e dura alcune settimane.

Fra le manifestazioni cliniche minori si ricordano:
  • l'orchite acuta con edema scrotale e dolore
  • la meningite asettica di Mollaret
  • alterazioni elettroencefalografiche asintomatiche
  • la retinopatia con riscontro di corpi colloidali all'esame del fundus oculi
  • la splenomegalia
  • le afte orali.
Tradizionalmente gli intervalli tra un attacco e l'altro vengono definiti "liberi": i pazienti godono di buona salute e recuperano pienamente tutte le loro attività.
Recentemente, però, sono state descritte delle manifestazioni cliniche cosiddette protratte o croniche all'interno di tali intervalli, alcune conseguenza di sierositi ripetute (peritonite sclerosante, pericardite costrittiva) altre vere e proprie manifestazioni infiammatorie croniche o conseguenze della deposizione amiloidotica (artrite cronica distruttiva, fibromialgia, sterilità maschile e femminile), altre ancora effetti collaterali della terapia con Colchicina (diarrea cronica, alopecia, sterilità e teratogenicità da Colchicina).

L'unica grave COMPLICANZA della FMF è una complicanza a lungo termine, l'Amiloidosi.
Essa colpisce prevalentemente i reni (proteinuria persistente o ingravescente fino alla sindrome nefrosica e all'insufficienza renale cronica), ma può interessare anche altri organi come l'intestino (diarrea e malassorbimento), la milza e il fegato (epatosplenomegalia), il cuore e le ghiandole endocrine.
E' di tipo AA, come tutte le forme reattive ad infezioni e malattie infiammatorie croniche (morbo di Crohn, TBC, tumori maligni, bronchiectasie, m. di Hodgkin).
Nei pazienti con FMF l'amiloidosi presenta alcuni caratteri peculiari:
  1. è frequente nei pazienti non trattati e in quelli ebrei di provenienza Nord-Africana (90%);
  2. insorgenza precoce (il 90% di questi pazienti muore al di sotto dei 40 anni e il 6% al di sotto dei 10);
  3. la presentazione clinica è generalmente con sindrome nefrosica.
L'M694V è la mutazione genetica che maggiormente correla con lo sviluppo di amiloidosi.
Esiste, poi, un sottogruppo di pazienti costituenti il cosiddetto "fenotipo II della FMF" che presentano amiloidosi (prevalentemente renale) senza storia di attacchi ricorrenti di febbre e sierosite, né altre malattie infiammatorie o infezioni croniche; la febbre è riferita solo dal 10% di questi pazienti e non è specifica; l'interessamento articolare è di tipo artralgico e il dolore addominale, quando presente, non è tipico.
Sono per lo più soggetti di sesso maschile, con storia familiare di "nefropatia di ndd" che cominciano a manifestare i primi sintomi di amiloidosi (proteinuria, sindrome nefrosica) ad un'età maggiore rispetto ai pazienti con FMF e amiloidosi (fenotipo I).
Più di recente è stato identificato anche un terzo fenotipo FMF, denominato appunto fenotipo III; si tratta di pazienti con doppia mutazione del MEFV (omozigosi o eterozigosi composita), ma clinicamente del tutto asintomatici.

Associazione con altre malattie
In associazione con la FMF sono stati descritti numerosi tipi di vasculiti:
  • Poliarterite Nodosa (PAN)
  • Porpora di Henoch-Schoenlein
  • Fibromialgia
  • Morbo di Behçet
  • varie forme di Glomerulonefriti
La somiglianza tra le manifestazioni della FMF e queste vasculiti possono generare confusione e ritardare la diagnosi.
Contrariamente alla PAN idiopatica, la forma associata alla FMF si verifica in pazienti giovani, spesso precipitata da infezioni streptococciche, si presenta con dolori muscolari e può accompagnarsi ad ematoma perinefritico.
Il morbo di Behçet è un'altra vasculite che può associarsi alla FMF. Manifestazioni come l'uveite, l'episclerite, l'eritema nodoso, le lesioni bollose della cute e le meningiti asettiche considerate come manifestazioni rare della FMF, attualmente, sono attribuite alla malattia di Behçet in pazienti con entrambe le condizioni patologiche.
Il ritardo nel riconoscimento dell'associazione dell'FMF con la malattia di Behçet è attribuibile alla loro somiglianza clinica. La base di questa relazione è ignota. Entrambe sono malattie geneticamente determinate in cui i granulociti neutrofili giocano il ruolo principale.
Nota è anche l'associazione tra FMF e malattie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD) in pazienti Ebrei non-Ashkenazi.
Le IBD sono da 8 a 14 volte più frequenti in famiglie con FMF rispetto all'atteso; inoltre, le IBD associate a FMF sono apparse clinicamente più severe.
L'alta frequenza di associazione riscontrata potrebbe essere dovuta a fattori epigenetici, a founder effects indipendenti o a comuni fattori genetici; a tal proposito va ricordato che il MEFV è stato escluso come potenziale gene candidato alla spiegazione della patogenesi delle IBD, ma si trova comunque sul cromosoma 16 dove è localizzato, in regione pericentromerica, l'IBD-1, un locus con stretto linkage con le IBD.
 


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