La sequenza dei geni che si trovano nel cromosoma 21 è stata identificata e pubblicata ufficialmente sulla rivista Nature del 18 Maggio 2000 (405: 311-319), da un gruppo di 62 ricercatori riuniti nella organizzazione internazionale del Progetto Genoma.
Questa notizia merita qualche riflessione che ci aiuti a capire la sua importanza attuale e le prospettive future.
La storia della ricerca genetica molecolare compie ormai un secolo, e se i primi passi sono stati fatti in sordina e molto lentamente, attualmente i progressi della tecnologia e della comunicazione hanno permesso una accelerazione straordinaria. Tutti hanno sentito parlare di cromosomi, geni o DNA...ma in realtà siamo tutti analfabeti in questo campo!
Si tratta di un codice, il che vuol dire che ci sono segni che danno informazioni, come nel linguaggio e nella scrittura.
Il codice del DNA è formato dalla combinazione di sole quattro molecole (le lettere) che formano i geni (le frasi), che si raccolgono in capitoli (i cromosomi).
Esistono anche frasi allineate prima e dopo i geni che danno istruzioni per la funzione di ogni gene.
I geni organizzano la costruzione delle proteine, con un meccanismo di straordinaria semplicità: una specie di copiatura chimica a ricalco.
Il numero immenso di tali operazioni biologiche freneticamente ripetute prevede purtroppo un certo numero di errori inevitabili.

Uno dei problemi del ricercatore è capire come è scritto il gene che produce una determinata proteina, dove è scritto, quali sono le informazioni che gli dicono di attivarsi o di disattivarsi.
Un'altro problema sarà capire a cosa serve quella determinata proteina, in quali funzioni è coinvolta, cosa succede in caso di difetto o eccesso o mal regolazione.
Tutte queste informazioni sono scritte su un lungo nastro chiamato DNA cioè acido desossiribonucleico: prende il nome dalle sue tre componenti, uno zucchero (desossiriboso), un acido, una base nucleica.
Le basi nucleiche stanno diventando popolari anche con i loro nomi scientifici: Adenosina, Timina, Guanina e Citosina. Hanno forme a incastro per cui si possono solo accoppiare a due a due, e sono le responsabili di quella elegante struttura del DNA, chiamata doppia elica.
I filamenti di DNA sono sempre in coppie complementari, incastrati per tutta la loro lunghezza tramite le basi e avvolti su sé stessi.
La doppia elica sembra una scala a chiocciola con due mancorrenti esterni formati dalle molecole di zucchero e acido, e i gradini formati dalle coppie di basi Adenosina-Timina e Guanina-Citosina che si alternano con ritmi infiniti.
Insistere su questa stupefacente struttura non ha solo scopi estetici. La cosa straordinaria è che la struttura permette la funzione di conservazione e trasmissione della informazione: il filamento che contiene l'informazione si stacca e porta il messaggio codificato là dove serve la costruzione di quella proteina.

Il filamento staccato si duplica e dove c'è la adenosina si attaccherà una timina, e cosi per guanina e citosina: ecco una copia perfetta del gene originale...miliardi di copie, dove e quando servono.
Anche le proteine sono un linguaggio: ciascuna di loro è formata dalla infinita combinazione di 20 molecole più elementari chiamate aminoacidi, ogni proteina ha una specifica funzione nel nostro organismo, e noi non conosciamo ancora tutte queste funzioni.
I geni danno le informazioni sia per la sintesi di ciascun aminoacido che per la sequenza necessaria di aminoacidi per formare ogni proteina.
Le possibili combinazioni delle quattro basi nucleiche che codificano in triplette per esprimere i geni sono 64: in realtà gli aminoacidi conosciuti sono solo 20. E' possibile che molte combinazioni non esprimano informazioni utili.
Più in generale sembra che una enorme parte del nostro corredo genetico non abbia un significato funzionale potrebbe essere l'espressione dell'archeologia dell'organismo umano: ci sono tratti lunghissimi di doppia elica inattivi, e sono chiamati "introni", mentre i tratti che esprimono dei geni sono chiamati "esoni" e sono preceduti e seguiti da segnali di apertura e chiusura.Si parla di geni regolatori, promotori, operatori.
Il lungo nastro di DNA è avvolto in gomitoli, i cromosomi, che sono contenuti nel nucleo di ciascuna cellula di ogni organismo vivente. E' noto che contengono le informazioni per tutte le funzioni vitali. Il nostro patrimonio genetico è racchiuso in 46 cromosomi, 26 coppie, ogni coppia risulta da un cromosoma paterno e uno materno.

Il meccanismo che porta a questa formazione può subire alterazioni, come tutti i processi in natura: nel caso della sindrome di Down un cromosoma numero 21, o parte di esso, si va ad aggiungere alla coppia prevista, determinando uno squilibrio nelle informazioni genetiche.
Vista dall'esterno una persona portatrice di trisomia 21 presenta una serie di caratteristiche fisiche ed evolutive che vennero descritte dal dott. Langdon Down in un epoca storica in cui nulla si sapeva di codici o cromosomi, ma sindrome di Down è ancora il termine che comunemente la definisce.
La scoperta della struttura chimica del materiale genetico (DNA, o acido desossiribonucleico) risale al 1953, con Watson e Crick.
Nel 1959 il dott. Lejeune scoprì che la sindrome di Down è dovuta alla presenza di un cromosoma 21 in più.
Fu una scoperta storica che permise di ipotizzare i meccanismi che determinano le difficoltà delle persone Down.
Il progetto Genoma umano iniziato 13 anni fa e costato sinora 250 milioni di dollari si è posto un obiettivo molto ambizioso: individuare una dietro l'altra gli oltre 3 miliardi di lettere chimiche che compongono i cromosomi umani.
Inizialmente il progetto fu molto criticato. Uno dei motivi è legato al costo altissimo e al fatto che la maggior parte del materiale genetico è "silente", dunque i fondi della ricerca sembravano convogliati verso un fallimento e inoltre una intera generazione di giovani ricercatori sembrava destinata a sprecare la propria creatività in un compito eterno e ripetitivo.
Ma le tecniche utilizzate nei laboratori di genetica sono diventate sempre più sofisticate e il coordinamento organizzativo dei laboratori di tutto il mondo ha convogliato in un unico registro i risultati delle loro ricerche, con risultati insperati
Nei laboratori la ricerca prosegue a ritmo esponenziale, si stanno decodificando 12000 basi al minuto; ci sono voluti 4 anni per decodificare 1 miliardo di basi e solo 4 mesi per il secondo miliardo.

La fine di questo progetto era prevista per il 2004, ma è possibile che sarà raggiunta ormai entro pochi mesi.
Al momento attuale sono stati sequenziati il cromosoma numero 22 e subito dopo il numero 21.
L'articolo su Nature è denso di particolari tecnici davvero incomprensibili ai non addetti ai lavori, e, per chi lo desidera, rimandiamo ai siti internet dove tutto il lavoro del progetto genoma è costantemente reso pubblico.
Riportiamo qui le informazioni di interesse generale. La sequenziazione in realtà copre il 99,7% del cromosoma, per motivi tecnici una piccola parte non è ancora stata definita.
Sul cromosoma 21 si trovano 33,5 milioni di paia di basi sul braccio lungo e 285mila sul braccio corto, per una lunghezza un poco superiore al cromosoma 22.
Si prevedeva di trovare tra 500 e 1000 geni, e invece ne sono stati individuati solo 225, di cui 127 già conosciuti e 98 prevedibili.
Questo risultato contrasta con la sequenziazione del cromosoma 22, che, pur essendo un po' più piccolo presenta 545 geni.
Si parla quindi di un cromosoma " deserto", rispetto all'atteso: per esempio esiste una catena di 7 milioni di basi che contiene un solo gene.
E' possibile che l'intero genoma umano non sia composto dai 100 000 geni attesi, ma da circa 40 000, come è possibile che vengano individuati altri cromosomi umani con una densità di geni molto superiore.

La distribuzione dei geni sul 21 è molto irregolare: sono concentrati sull'estremità distale del braccio lungo, mentre il braccio corto ne è povero.
Questa relativa povertà del cromosoma 21 può spiegare la maggiore compatibilità con la vita delle persone con trisomia 21, rispetto a quelle con altre trisomie: minore è il numero dei geni, minore sarà l'effetto di una tripla presenza con conseguente malregolazione.
Di alcuni geni posti sul cromosoma 21 si conosce la funzione: sintetizzano molecole di adesione cellulare, o di canali ionici o componenti del collagene, o componenti dell'interferone.
Di altri geni si conoscono malattie derivanti da errori di trascrizione. Sono malattie dovute alla presenza di un gene alterato, in persone che non hanno una trisomia 21, ma un numero normale di cromosomi, con un singolo errore di un solo gene del cromosoma 21.
La sclerosi laterale amiotrofica, una forma familiare di Alzheimer, l'omocistinuria, l'epilessia mioclonica progressiva, un tipo di sordità recessiva, la predisposizione a certi tipi di leucemia sono malattie dovute a geni alterati.

Di solito le persone Down non hanno geni alterati ma un eccesso di informazione, che crea confusione organizzativa.
E' questa una semplificazione eccessiva di un concetto non lontano dalla realtà.

Molti genitori si chiedono come spiegare ai propri figli l'origine della loro diversità: come sempre, se un argomento complicato si comprende più a fondo diventa possibile spiegarlo anche in termini più semplici. Anche in questo ci sta aiutando la ricerca scientifica.

Per ora non conosciamo la funzione che il cromosoma 21 ha nella regolazione delle funzioni cerebrali e cosa succede quando le informazioni, anche se normali, sono presenti in triplice copia.

I genetisti hanno individuato una tecnica di studio che utilizza il materiale genetico del cromosoma 16 del ratto: una parte di questo cromosoma presenta sequenze sovrapponibili a parti del cromosoma 21 umano. Con metodiche di ingegneria genetica si sta studiando cosa avviene su modelli di trisomia parziale di tali sequenze.
L'enorme importanza che il cromosoma 21 riveste non solo in campo scientifico, ma anche in campo umano e sociale spiega la risonanza che questa notizia ha avuto, ma non giustifica ancora l'aspettativa di soluzioni pratiche al problema.
Dopo la sequenziazione di tutti i cromosomi inizierà la seconda fase del progetto genoma: lo studio del significato, della funzione e della regolazione dei singoli geni.
Questa è la fase più affascinante a cui sicuramente sono legate le speranze di comprensione delle anomalie presenti nelle persone Down.
Se le informazioni genetiche saranno sempre più valutate in termini funzionali invece che strutturali, è importante sottolineare che la regolazione delle funzioni genetiche ha origine sia dalle codifiche biologiche del DNA, sia dalle influenze ambientali.
Le informazioni che il DNA codifica prima e dopo il gene stabiliscono il "tempo e lo spazio" di attivazione: il codice genetico è identico in ogni cellula dell'organismo, ma alcuni geni sono attivi solo nelle cellule della cute, o in quelle cerebrali o cardiache. Non solo, alcuni geni si attivano solo nelle prime fasi dello sviluppo, o in momenti successivi.

Ma noi non siamo solo macchine automatiche e predeterminate.
Al contrario, evidenze scientifiche dimostrano che stimoli provenienti dall'ambiente sono in grado di attivare o inibire le funzioni biologiche di alcuni geni.
Tutti sanno che uno stress emotivo diminuisce le difese immunitarie o favorisce l'insorgere dei tumori, o che l'asma viene scatenata, nel soggetto geneticamente predisposto, da uno stimolo esterno all'organismo.

Il nostro organismo è sensibilissimo alla influenza dell'ambiente, che ne condiziona l'espressione delle potenzialità genetiche.
Queste valutazioni amplificano enormemente la complessità dell'argomento, che si identifica nella vita umana, in tutte le sue espressioni.
Se nel campo della medicina applicata per ora non cambia nulla, l'attenzione che tutto il mondo ha rivolto a questa prima grande acquisizione sul cromosoma 21 è davvero una testimonianza di quanto le persone con la sindrome di Down siano ormai presenti nel cuore della società.

Marta Bertoli, Flavia Luchino. Sindrome Down Notizie n.3, sett-dic 2000

Bibliografia

Hattori M, Fujiyama A, Taylor TD, Watanabe H, Yada T, Park hs, Toyoda A, Ishii K, Totoki Y, Choi DK et al. The DNA sequence of human chromosome 21. Nature.18 May 2000;405:311-319

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10830953