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FMF - Diagnosi

Nonostante la clonazione del MEFV e la scoperta di 24 mutazioni a suo carico, ancora oggi, non si dispone di un test accurato e sicuro per la diagnosi di FMF, che rimane esclusivamente clinica.
La diagnosi clinica è facile in presenza di attacchi acuti tipici che si verificano in soggetti appartenenti ai ceppi etnici notoriamente colpiti e con storia familiare positiva per FMF.

Diagnosi differenziale
All'atto della prima visita occorre escludere la possibilità che i sintomi siano attribuibili ad altre malattie febbrili, come l'appendicite acuta, la pancreatite acuta, la porfiria, la colecistite acuta, la chetoacidosi diabetica, l'occlusione intestinale, le malattie infiammatorie croniche dell'intestino ed altre patologie addominali gravi.
Alcune delle forme ereditarie di iperlipidemia possono simulare il quadro clinico della FMF, ma lo studio dei lipidi sierici chiarisce la diagnosi differenziale.
I pazienti affetti da FMF, tuttavia, non sono immuni da altre malattie e, perciò quando un attacco si presenta con sintomi insoliti o è particolarmente protratto, è necessario prendere in considerazione altre possibilità diagnostiche.
Talvolta è difficile differenziare le forme ad interessamento pleurico da un'infezione polmonare acuta o da un infarto polmonare, ma la rapida scomparsa della sintomatologia chiarisce il quesito.
Le manifestazioni articolari possono presentare un decorso più protratto rispetto ad altri sintomi della FMF; è necessario stabilire una diagnosi differenziale con l'artrite settica, l'artrite gottosa, la malattia reumatica acuta.
Talora è difficile differenziare l'eritema cutaneo da una tromboflebite superficiale o da una cellulite.
Indipendentemente o meno dall'appartenenza a un determinato gruppo etnico, i pazienti con FMF che costituiscono il più difficile problema diagnostico sono quelli che presentano soltanto febbre. In questi casi è opportuno procedere secondo lo stesso protocollo diagnostico che si utilizza per le FUO. Questi casi sono fortunatamente rari, e quasi tutti sviluppano in seguito interessamento delle sierose.
Un'altra difficoltà diagnostica è rappresentata dal fenotipo II, caratterizzato da amiloidosi senza attacchi di febbre e sierositi. La ipotesi di una FMF va presa in considerazione in pazienti con malattia amiloidotica (prevalentemente renale: proteinuria persistente, sindrome nefrosica) senza evidenza di infezioni o altre malattie infiammatorie croniche, ma con familiarità per "nefropatia di ndd", soprattutto se di origine ebrea e provenienza Nord-Africana.

Test al Metaraminolo
Secondo alcuni dati presenti in letteratura, nei pazienti con FMF, l'infusione di amine simpaticomimetiche, quali il Metaraminolo, potrebbe scatenare, in un tempo variabile dalle 2 alle 48 ore, attacchi simili a quelli spontanei, caratterizzati da dolore addominale, pleurico, articolare di varia intensità o febbre. Pertanto, per avvalorare il sospetto diagnostico alcuni autori consigliano di eseguire un test provocativo al metaraminolo, che consiste nell'infusione endovenosa di 10 mg di metaraminolo in 500 cc di soluzione fisiologica. Alla luce delle più recenti acquisizioni patogenetiche sulla FMF, però, il valore di questo test appare dubbio.

Criteri diagnostici
Al fine di facilitare la diagnosi di FMF soprattutto in medici con scarsa esperienza di tale malattia e di unificare le coorti di pazienti colpiti, nel corso degli anni sono stati elaborati da diversi autori dei criteri di supporto diagnostico.
I criteri più recenti più estesamente utilizzati, validati su una popolazione di controllo sono quelli di Tel-Hashomer:

Diagnosi definitiva: 2 criteri maggiori o 1 c. maggiore e 2 c. minori
Diagnosi probabile: 1 criterio maggiore e 1 c. minore

L'importanza e la validità dei criteri di Tel-Hashomer risiede nel fatto che includono anche il fenotipo 2, gli attacchi incompleti, gli episodi esclusivamente febbrili e la risposta alla Colchicina.

Diagnosi genetica
Lo studio genetico delle mutazioni del MEFV non ha ancora raggiunto l'accuratezza diagnostica auspicabile.
L'analisi delle mutazioni genetiche, pertanto, non si sostituisce alla diagnosi clinica, ma ne costituisce solo un semplice supporto.
Essa può rivelarsi particolarmente utile solo nei pazienti con presentazione atipica, in cui si evidenzino due mutazioni del MEFV.
La diagnosi genetica di FMF è positiva quando sono presenti 2 mutazioni nel locus del MEFV, una per ciascun allele, non necessariamente identiche. Gli individui con la stessa mutazione su entrambi gli alleli si definiscono omozigoti per tale mutazione; quelli con due mutazioni differenti, doppi eterozigoti.
E' negativa, invece, quando sono presenti meno di 2 mutazioni; in tal caso il gene dovrebbe essere indagato interamente (comprese le regioni non codificanti), cosa che non è possibile effettuare di routine.
In presenza di 1 o nessuna mutazione, il test non è contributivo per la diagnosi genetica, ma non inficia la diagnosi clinica, in quanto non si può escludere la presenza di mutazioni ancora sconosciute.
Inoltre per evitare errori nella diagnosi genetica, bisogna testare i genitori (che possono essere entrambi portatori o presentare, uno solo dei due, un complex allele che è andato incontro a crossing-over), e usare sistematicamente 2 tecniche per ogni mutazione.
Le tecniche generalmente utilizzate per lo screening delle mutazioni del MEFV sono: la DGGE (Denaturing Gradient Gel Electrophoresis) nello screening degli esoni, l'RFLP (Restriction Fragment Lenght Polymorphism) e l'ARMS (Amplification Refractory Mutation System) per l'analisi di specifiche mutazioni.

Esami di laboratorio
Non esistono test di laboratorio specifici per la diagnosi di FMF al di là del test genetico.
I comuni esami ematochimici in pazienti con attacco acuto evidenziano un aumento generalizzato degli indici di flogosi (VES, Proteina C rettiva, SAA, fibrinogeno, ferritina, ceruloplasmina, transferrina, a1-antitripsina,...) e leucocitosi neutrofila (anche fino a 20.000 e più globuli bianchi/mm3) che vanno incontro a completa normalizzazione con la risoluzione della sintomatologia.
I livelli plasmatici di Immunoglobuline possono essere al di sopra del limite superiore del range di normalità durante gli attacchi.
Alcuni ricercatori hanno riportato che le IgG, IgA, IgM e IgD sono normali negli intervalli liberi fra gli attacchi, anche se possono permanere elevati i livelli di IgA e di IgD.
Infine, alcuni gruppi hanno segnalato anche valori plasmatici relativamente aumentati dell'enzima convertente l'angiotensina (ACE) e della dopamina beta-idrossilasi.
In caso di amiloidosi renale, all'esame urine si riscontrano microalbuminuria e/o proteinuria associate a ipoprotidemia e ipoalbuminemia; aumento degli indici di funzionalità renale e riduzione della creatinina clearance nelle fasi terminali dell'insufficienza renale amiloidotica.
Il processo infiammatorio acuto della FMF viene indotto e mantenuto dalla secrezione di citochine, pertanto, i livelli circolanti di IL-1, IFN, IL-6, IL-8 risultano significativamente aumentati durante gli attacchi.
Il TNF-a può, invece, risultare stranamente ridotto; a tal proposito si ritiene che tale citochina venga rilasciata all'inizio dell'attacco in quantità elevate che decrescono nel corso del processo, per l'aumento secondario dei suoi specifici recettori solubili (TNFR p75 e p55) che lo neutralizzano. Questo potrebbe spiegare, almeno in parte, il carattere autolimitante degli attacchi della FMF.

Esami strumentali
Gli esami strumentali più comunemente richiesti dai clinici in pazienti con FMF, durante gli attacchi o nel corso del follow-up sono:

• RX addome in bianco (livelli idroaerei intestinali durante gli attacchi)
• Ecografia dell'addome (quota di versamento libero endoaddominale durante gli attacchi)
• RX torace (quota variabile di versamento pleurico, per lo più monolaterale; slargamento dell'ombra cardiaca)
• RX articolazioni (quadro di artrite acuta o cronica)
• Ecografia renale (reni di dimensioni globalmente aumentate per infiltrazione amiloidotica)
• Elettrocardiogramma (alterazioni aspecifiche ed incostanti, segni di pericardite, alterazioni della conduzione in caso di amiloidosi cardiaca)
• Elettroencefalogramma (sporadiche alterazioni aspecifiche e asintomatiche del ritmo di base).