Centro Febbri Periodiche - Area informativa

Centro Febbri Periodiche
Sezione Pediatrica - Sezione Adulti

Università Cattolica del S. Cuore
Policlinico A. Gemelli - Roma

Area informativa

FMF - Patogenesi

Nel corso degli anni sono state avanzate diverse ipotesi sul meccanismo patogenetico dellla FMF.
Dopo le teorie del deficit di lipocortine, del deficit di un inibitore regolatore del processo infiammatorio, di un'alterazione del metabolismo delle catecolamine (su cui si basa il test al metaraminolo, derivato catecolaminico, capace di scatenare un attacco acuto), di una possibile eziologia autoimmune, la recente identificazione del gene responsabile - MEFV - e, in parte, della funzione del suo prodotto, la pyrina/marenostrina, ha contribuito alla comprensione della patogenesi della FMF.
La pyrina/marenostrina è una proteina basica, di 781 aminoacidi organizzati in più domini con differenti funzioni.
La funzione risultante sembra essere quella di regolazione (downregulator) dei mediatori dell'infiammazione. A supporto di ciò, vi è l'osservazione che la pyrina è espressa esclusivamente dai granulociti neutrofili maturi che sono la popolazione cellulare più numerosa nei processi infiammatori acuti.
Inoltre, dal momento che l'mRNA del MEFV non è stato identificato a livello del midollo osseo o nelle linee cellulari pre-promielocitiche, è stato ipotizzato che tale proteina venga espressa unicamente durante l'attivazione acuta dei neutrofili maturi.
La mancanza di espressione della pyrina a livello delle cellule sinoviali o peritoneali, poi, suggerisce che essa non esercita il suo effetto con modalità tessuto-specifica.
Quindi, una mutazione a carico della pyrina comporterebbe un'incontrollata attivazione e migrazione dei neutrofili verso le sierose. La ragione di tale tropismo non è nota.
Una decina di anni fa Matzner e collaboratori ipotizzarono che la FMF potesse essere dovuta alla perdita o riduzione di attività di un fattore inibitore dell'infiammazione, il C5ai. Oggi, alla luce del sequenziamento di tale inibitore, noi possiamo concludere che la pyrina non si identifica con esso, nè con un inibitore diretto di altri mediatori dell'infiammazione, in quanto non possiede l'attività serin-proteasica del C5ai o del C1qi. Al contrario, per la presenza nella sua sequenza di "segnali di richiamo nucleare" che ne consentono dopo la sintesi la migrazione dal citoplasma al nucleoplasma attraverso i pori nucleari, è verosimile che essa possa piuttosto essere un fattore di trascrizione. A sostegno di ciò vi è la stretta omologia di un suo dominio, il B30.2, con quello di molte altre proteine nucleari. Presentano un dominio B30.2 anche la Ro52/SSA, autoantigene del LES e della sindrome di Sjogren, e noti fattori trascrizionali come il PwA33, l'xnf7 e il MID-1.
L'ipotesi più moderna è che la pyrina possa funzionare da fattore trascrizionale per l'inattivatore di un fattore chemiotattico dei neutrofili, (forse proprio il C5a), fisiologicamente presente nei fluidi che bagnano le sierose. In condizioni fisiologiche, stimoli patogeni subclinici provocano sì il rilascio di tale fattore chemiotattico dei neutrofili, ma esso viene prontamente antagonizzato dal suo inattivatore per cui il processo infiammatorio non si innesca per stimoli minimi. Nei pazienti con FMF le mutazioni della pyrina causerebbero un'assenza completa o una carenza di tale inattivatore prolungando di conseguenza l'emivita e l'attività del fattore chemiotattico dei neutrofili così da consentire un sufficiente afflusso di neutrofili nelle sierose e il conseguente rilascio dei loro prodotti di degranulazione fra cui un enzima che amplifica la produzione di C5a. Il risultato è una spirale di attivazione che conduce ad un'esplosione infiammatoria - l'attacco di FMF, per l'appunto - anche in presenza di stimoli minimi o inapparenti. E' ipotizzabile, tuttavia, che la pyrina svolga numerose altre funzioni, ancora sconosciute, essendo dotata di due domini (uno ad alfa-elica e un B-box zinc-finger) che, notoriamente, consentono l'interazione fra macromolecole. Le segnalazioni più recenti (2001) documentano l'appartenenza della pyrina alla Superfamiglia delle proteine cosiddette "della morte" in quanto mediatrici dell'apoptosi e dimostrano la co-localizzazione della stessa con i filamenti di actina e alcuni trasportatori dell'apparato del Golgi. Il significato biologico di tali osservazioni, tuttavia, è ancora sconosciuto.
Il deficit della pyrina, presente nei pazienti con FMF, tuttavia, non si evidenzia in maniera continua, ma episodicamente, in concomitanza di eventi "stressanti".
In questa maniera il meccanismo patogenetico della FMF ricalca quello di altre patologie, come l'anemia falciforme in cui le crisi emolitiche sono scatenate dall'ipossia o dall'acidosi che causano un'alterazione conformazionale nella beta-globina mutata; l'angioedema ereditario in cui i fattori scatenanti sono rappresentati da traumi minori che attivano il fattore di Hageman e consumano l'inibitore del C1q, già presente in quantità minime; e la paralisi periodica iperkaliemica in cui un eccesso dietetico di potassio provoca la disfunzione dei canali del sodio mutati a livello del muscolo scheletrico. L'aspetto in comune tra queste malattie è l'esistenza di uno stimolo, generalmente innocuo, che, nella fattispecie, viene a perturbare in maniera intermittente, un sistema fisiologico già deficitario.